清华大学刘静教授课题组：液态金属复合式肿瘤栓塞剂问世

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肿瘤的栓塞治疗是一种通过阻塞肿瘤供血血管来切断肿瘤细胞的氧气和营养物质供应，进而饿死肿瘤的一种肿瘤治疗方法。常用的血管栓塞材料一般包括固态栓塞剂和液态栓塞剂，包括颗粒栓塞剂、明胶海绵、载药微球、碘化油、Onyx液态栓塞系统等。它们的性能并不全面，可以说国内外发展至今，兼具良好操作性、高效栓塞性和高清晰造影效果的栓塞剂均十分欠缺。

近日，在多年持续研究的基础上，刘静课题组报道了全新一代的功能复合型肿瘤栓塞剂：液态金属/海藻酸钙（LM/CA）水凝胶，其操作灵活简便，可注射、可显影、可载药，可根据需要制成具有特定功能的肿瘤制剂。研究中引入镓铟合金液态金属（LM-liquid metal）经超声打碎成微小颗粒，均匀分散在海藻酸钠（SA-sodium alginate）水溶液中，结合钙离子溶液，可以在体原位快速形成固态液态金属/海藻酸钙（CA-calcium alginate）水凝胶。大量原理性试验表明，这种水凝胶有着高度的血管顺应性、亲水性好、结构均一、可塑性好，注入体内后与血管的结合致密牢靠，可作为高性能血管栓塞剂堵塞血管，通过引发肿瘤及周围组织缺血坏死实施肿瘤治疗。LM/CA水凝胶的突出优点在于，具有快速固化能力，可实现血管内定点迅速栓塞；其次，由于液态金属具有优异的X光显影能力，使得该水凝胶在血管中具有可视性，大大提升了手术操作过程中材料的精准定位；由于引入了多功能复合材料的思想，新型栓塞制剂在进一步扩展性能方面还有很大空间。而在此前，临床上得到广泛采用的栓塞剂的造影功能大多较为薄弱，严重制约了相应手术的高效实施。此项成果以“Injectable and Radiopaque Liquid Metal/Calcium Alginate Hydrogels for Endovascular Embolization and Tumor Embolotherapy”为题在线发表于国际知名期刊Small上，清华大学医学院2016级博士生范琳琳、2017级博士生段明辉、实验动物中心谢忠忱老师为本文共同第一作者，清华大学医学院生物医学工程系教授、中国科学院理化技术研究所双聘研究员刘静为本文通讯作者。

1. 材料的可注射性和可塑性

LM/CA水凝胶在固化前黏度较低，具有优异的流动性和可注射性，极大的简便了材料的注射操作。

图1. LM/CA水凝胶的制备及注射栓塞血管过程示意

图2. LM/CA水凝胶的机械性能表征。A. 固化前材料的流动性和可注射性；B. 固化后材料的可塑性（块状、薄片状、球状、螺旋状）；C. 水凝胶内部3D网络结构，标尺：500nm。D. 水凝胶的溶胀性能；E. 固化前材料的粘度；F. 25°C和G. 37°C下水凝胶的储能模量和损耗模量。

2. 优异的生物相容性和可视性

经动物体内、外实验研究表明，LM/CA水凝胶具有优异的生物相容性。四周内，小鼠肝、肾功能未见异常，体外溶血、凝血实验结果未见异常。同时，LM/CA水凝胶具有X光和CT下可显影性，这将对手术操作过程中栓塞材料的定位提供有力的支持与帮助。

图3. LM/CA水凝胶的生物相容性能表征。A. 肝功能指标；B. 肾功能指标；C. 凝血实验；D. 溶血实验。

图4. LM/CA水凝胶的可视化性能表征。A. 固化前材料在X光下造影成像图。B. X光下材料的灰度值。C-F. 材料在大鼠股静脉中的CT图（红圈位置表示LM/CA水凝胶）；G. LM/SA溶液及其X光图(H.)；I. 离体猪心；J. 注射有LM/SA的猪心；K. LM/SA造影后的猪心X光图。

3. 简便操作、精准定位和快速栓塞

LM/CA水凝胶可采用一次性注射器进行血管内定点注射，可在X光或DSA引导下精准定位材料位置。LM/CA水凝胶具有优异的血管栓塞效果，肿瘤栓塞治疗效果显著。

图５. 兔耳血管栓塞表征。A. 兔耳耳缘静脉血管栓塞；B. 耳缘静脉血管栓塞后X光下显影；C. 耳缘静脉血管栓塞后红外热成像仪监测血流情况；D. 兔耳中央动脉血管栓塞；E. 中央动脉血管栓塞后X光下显影；中央动脉血管栓塞前F.和栓塞后G.红外热成像仪监测血流情况；H. 正常兔耳切片；I. 静脉栓塞兔耳切片；J. 动脉栓塞兔耳切片；K. 栓塞前数字减影血管造影图（DSA）；L. 栓塞后DSA图。

图６. 对照组接受栓塞治疗的肿瘤发生发展过程

图7. 兔耳廓肿瘤栓塞治疗表征。A. 兔耳廓肿瘤生长曲线；B. 兔子体重变化曲线；C. 兔耳廓肿瘤栓塞治疗过程；D. 治疗组；E. 对照组；F. 对照组核磁共振图（MRI）；G. 治疗组MRI图；H. 无栓塞治疗肿瘤组织切片；I.经栓塞治疗肿瘤组织切片。

感谢国家自然科学基金重大项目(No.51890893)及北京市科委项目(No.Z171100000417004)资助！

原文链接：

https://doi.org/10.1002/smll.201903421

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